近日，食品科學與工程學院（生物與醫(yī)藥學院）梁承遠教授課題組與廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院夏娟博士合作，在抗多藥耐藥菌小分子藥物研發(fā)方面取得最新研究成果，以題為“Discovery of Quaternized Pyridine-Thiazole-Pleuromutilin Derivatives with Broad-Spectrum Antibacterial and Potent Anti-MRSA Activity”作為封面文章發(fā)表在最新一期藥物化學領域頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry。
課題組基于截短側耳素類抗生素獨特的抗菌作用機制，將優(yōu)勢片段引入分子骨架中并結合季銨化修飾策略設計合成了一系列新型的季銨鹽型截短側耳素衍生物。其中，候選化合物10b對多種臨床分離耐藥菌如耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CR-AB)等顯示出優(yōu)異的抗菌活性（MIC= 0.0625-2 μg/mL），大幅優(yōu)于已上市截短側耳素類抗生素瑞他莫林，并對五種臨床分離的MRSA的抗菌活性優(yōu)于臨床一線治療藥物莫西沙星。10b還顯示出優(yōu)異的抗支原體活性，對雞毒支原體、人肺炎支原體等的抑制活性是泰妙菌素的10-100倍以上。在小鼠MRSA全身感染模型中，10b能夠有效提高感染小鼠的存活率，顯著降低病理組織的細菌負載量，改善病理組織的炎癥情況，體內(nèi)藥效顯著優(yōu)于上市藥物沃尼妙林。
通過激光共聚焦顯微鏡以及場發(fā)射掃描電鏡等手段探究10b的抗菌機制。結果顯示，在已上市的截短側耳素類抗生素共同作用機制基礎上，10b還能夠通過破壞耐藥革蘭氏陰性菌的生物膜與細菌細胞膜來發(fā)揮抗菌作用。
藥代動力學與毒理學研究的結果進一步表明10b有潛力成為高效低毒的抗多藥耐藥菌與支原體感染的廣譜抗菌藥物。該成果目前已申請中、美、日發(fā)明專利十余件，部分已獲得授權。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02135
（核稿：孫敏 編輯：劉倩）
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